Koristi primjene otopina za infuziju koje sadrže ifosfamid i dalje nadmašuju rizike
23.04.2021.
Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) pri Europskoj agenciji za lijekove (EMA) zaključilo je 11. ožujka 2021. godine da koristi primjene otopina za infuziju koje sadrže ifosfamid i dalje nadmašuju rizike prilikom liječenja različitih vrsta karcinoma, uključujući različite solidne tumore i karcinome krvi poput limfoma (karcinom bijelih krvnih stanica).
PRAC-ova ocjena određenih lijekova za liječenje karcinoma koji sadrže djelatnu tvar ifosfamid je započela slijedom dva ispitivanja [1] , [2] koja su upućivala na povećani rizik od encefalopatije (moždanih poremećaja) uz primjenu ifosfamida farmaceutskog oblika otopine ili koncentrata za otopinu za injekciju/infuziju, u odnosu na farmaceutski oblik praška za otopinu za injekciju/infuziju. Encefalopatija povezana s ifosfamidom vrlo je čest, otprije poznat rizik i općenito je reverzibilan.
Navedeni lijekovi koji sadrže ifosfamid u farmaceutskom obliku otopine ili koncentrata za otopinu za injekciju/infuziju nisu odobreni u Republici Hrvatskoj.
PRAC je, uzevši u obzir sve dostupne podatke, zaključio da se povećani rizik od encefalopatije uz ifosfamid u farmaceutskom obliku otopine ili koncentrata za otopinu za injekciju/infuziju ne može potvrditi ni isključiti s obzirom na ograničene podatke. PRAC je preporučio da se postojeće upozorenje o encefalopatiji povezanoj s ifosfamidom u informacijama o lijeku ažurira najnovijim informacijama o navedenoj nuspojavi, uključujući njene karakteristike i faktore rizika, te je naglasio potrebu za pomnim praćenjem bolesnika.
Nositelji odobrenja za stavljanje u promet ifosfamida u farmaceutskom obliku otopine ili koncentrata za otopinu za injekciju/infuziju trebat će provesti ispitivanja stabilnosti ovog lijeka kako bi se ustanovili optimalni uvjeti čuvanja.
Republika Hrvatska bila je suizvjestitelj u navedenom postupku.
Informacije za bolesnike
- Encefalopatija (moždani poremećaji) vrlo je česta, očekivana nuspojava ifosfamida i općenito je reverzibilna. Dva nedavna ispitivanja upućuju na to da primjena ifosfamida u farmaceutskom obliku otopine ili koncentrata za otopinu za injekciju/infuziju može povećati rizik od nastanka ove nuspojave, u odnosu na primjenu ovog lijeka u farmaceutskom obliku praška za otopinu za injekciju/infuziju. Međutim, nakon detaljne ocjene svih dostupnih podataka, navedeni povećani rizik ne može se ni potvrditi ni isključiti.
- Uputa o lijeku ažurirat će se najnovijim informacijama o čimbenicima koji mogu povećati rizik od encefalopatije te uputama kako prepoznati simptome karakteristične za ovu nuspojavu.
- Potrebno se odmah javiti liječniku u slučaju da se pojave simptomi kao što su smetenost (konfuzija), pospanost, nesvjestica, halucinacije, deluzije (lažna uvjerenja), zamućen vid, poremećaji percepcije (poteškoće u razumijevanju informacija zaprimljenih pomoću osjetila), poteškoće u pokretljivosti, poput grčeva u mišićima ili kontrakcija, nemira, usporenog ili nepravilnog kretanja, gubitka kontrole mokrenja i napadaja.
- Bolesnici koji su prethodno primili terapiju s drugim lijekom za liječenje karcinoma koji sadrži djelatnu tvar cisplatin, trebaju se obratiti liječniku prije primjene lijeka koji sadrži ifosfamid.
- Bolesnici koji su uzeli lijekove koji utječu na mozak, primjerice lijekove za liječenje ili prevenciju povraćanja i mučnine, lijekove za spavanje, opioidne lijekove protiv bolova ili lijekove protiv alergije, trebaju se obratiti liječniku.
- Za sva pitanja o lijeku i terapiji bolesnici se trebaju obratiti svom liječniku
Informacije za zdravstvene radnike
- Primjena ifosfamida može dovesti do encefalopatije i drugih neurotoksičnih učinaka; navedene nuspojave su očekivane, vrlo česte te su općenito reverzibilne.
- Ocjenom svih dostupnih podataka o encefalopatiji povezanoj s primjenom ifosfamida, zaključeno je da se povećani rizik od encefalopatije uz ifosfamid u farmaceutskom obliku otopine ili koncentrata za otopinu za injekciju/infuziju ne može potvrditi niti isključiti s obzirom na ograničenost podataka.
- Postojeća upozorenja u dijelu 4.4. (posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi) sažetka opisa svojstava lijeka revidirat će se na način da uključe sljedeće informacije:
- U slučaju da se razvije toksičnost u središnjem živčanom sustavu (CNS) potrebno je prekinuti primjenu ifosfamida. Toksičnost u središnjem živčanom sustavu (CNS) uz primjenu ifosfamida može se pojaviti unutar nekoliko sati do nekoliko dana nakon primjene ovog lijeka, a u većini slučajeva do oporavka dolazi unutar 48 do 72 sata nakon prekida primjene ifosfamida.
- U bolesnika treba pažljivo nadzirati eventualnu pojavu simptoma encefalopatije, posebice u bolesnika koji imaju povećan rizik za nastanak encefalopatije. Simptomi mogu uključivati konfuziju, somnolenciju, komu, halucinacije, zamućen vid, psihotično ponašanje, ekstrapiramidalne simptome, urinarnu inkontinenciju i napadaje.
- Toksičnost u središnjem živčanom sustavu vjerojatno je ovisna o dozi. Faktori rizika za razvoj encefalopatije uz primjenu ifosfamida uključuju hipoalbuminemiju, smanjenu funkciju bubrega, procijenjeno slabo opće tjelesno stanje (eng. performance status), bolest zdjelice te prethodna ili istodobna nefrotoksična terapija, uključujući cisplatin.
- S obzirom na potencijal aditivnih učinaka, lijekovi s djelovanjem na središnji živčani sustav poput antiemetika, sedativa, narkotika ili antihistaminika, trebaju biti primjenjivani uz poseban oprez ili, ako je potrebno, treba prekinuti njihovu primjenu u slučaju nastanka encefalopatije uz ifosfamid.
Više o lijeku
Ifosfamid se primjenjuje u liječenju različitih karcinoma, uključujući različite čvrste tumore i limfome. Primjenjuje se u venu te su dostupni farmaceutski oblici otopina za injekciju/infuziju, koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju i prašak za otopinu za injekciju/infuziju, u Njemačkoj i Francuskoj.
Na tržištu u Republici Hrvatskoj, ifosfamid je dostupan u obliku praška za otopinu za injekciju/infuziju i to u sljedećim lijekovima:
- Holoxan 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju
- Holoxan 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju
Navedeni lijekovi odobreni su nacionalnim postupkom te se izdaju temeljem liječničkog recepta.
Više o postupku
Ocjena lijekova koji sadrže ifosfamid započela je na zahtjev Francuske, prema čl. 31. Direktive br. 2001/83/EC.
Ocjenu je proveo PRAC, povjerenstvo odgovorno za ocjenu sigurnosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je usvojilo niz preporuka. Budući da su lijekovi koji sadrže ifosfamid odobreni nacionalnim postupkom, preporuke PRAC-a poslane su Koordinacijskoj grupi za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (engl. Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human, CMDh), koja je usvojila svoje mišljenje. CMDh je tijelo koje predstavlja države članice Europske unije te Island, Lihtenštajn i Norvešku. Odgovorno je za osiguravanje usklađenih sigurnosnih standarda za lijekove odobrene nacionalnim postupcima na području Europske unije.
S obzirom na to da je mišljenje CMDh-a usvojeno većinom glasova, bit će poslano Europskoj komisiji (EK) koja će usvojiti pravno obvezujuću odluku na razini Europske unije (EU).
[1] Hillaire-Buys D, Mousset M, Allouchery M, et al. Liquid formulation of ifosfamide increased risk of encephalopathy: A case-control study in a pediatric population. Therapies [Online]. 2019 https://doi.org/10.1016/j.therap.2019.08.001
[2] Chambord J, Henny F, Salleron J, et al. Ifosfamide‐induced encephalopathy: Brand‐name (HOLOXAN®) vs generic formulation (IFOSFAMIDE EG®). J Clin Pharm Ther. 2019;44:372-380. https://doi.org/10.1111/jcpt.12823
