PRAC preporučio mjere opreza vezano uz potencijalni rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece očeva koji primjenjuju lijekove koji sadrže valproat
16.01.2024.
Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) pri Europskoj agenciji za lijekove (EMA) preporučilo je mjere opreza pri liječenju muških pacijenata lijekovima koji sadrže valproat. Ove su mjere usmjerene prema potencijalnom povišenom riziku od neurorazvojnih poremećaja u djece očeva liječenih valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća. Lijekovi koji sadrže valproat primjenjuju se u liječenju epilepsije, bipolarnog poremećaja te, u nekim državama Europske Unije (EU), u liječenju migrene.
PRAC je preporučio da se započinjanje i nadziranje liječenja valproatom u muških bolesnika provodi pod nadzorom liječnika specijalista u liječenju epilepsije, bipolarnog poremećaja ili migrene.
Liječnici trebaju informirati muške pacijente koji primjenjuju valproat o mogućem riziku te s njima razgovarati o potrebi da razmotre primjenu učinkovite kontracepcije, kako u bolesnika, tako i u njihove partnerice. Liječenje muških pacijenata valproatom treba se redovito procjenjivati kako bi se razmotrila daljnja prikladnost ove terapije, posebice ako bolesnik planira imati dijete.
U donošenju ovog zaključka, PRAC je ocijenio podatke iz retrospektivnog opservacijskog ispitivanja koje su proveli nositelji odobrenja za lijekove koji sadrže valproat, kao obavezu koja je uslijedila nakon prethodne ocjene primjene valproata tijekom trudnoće. Povjerenstvo je također uzelo u obzir podatke iz drugih izvora, uključujući pretklinička (laboratorijska) ispitivanja i znanstvenu literaturu, te se savjetovalo s bolesnicima i kliničarima.
Navedeno retrospektivno opservacijsko ispitivanje je koristilo podatke iz nekoliko registara u Danskoj, Norveškoj i Švedskoj te je promatralo ishode rođenja u djece očeva koji su primjenjivali valproat ili lamotrigin ili levetiracetam (drugi lijekovi koji se primjenjuju u liječenju stanja sličnih onima za koje se primjenjuje valproat) oko vremena začeća.
Rezultati ovog ispitivanja upućuju na to da može postojati povišen rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece očeva koji su primjenjivali valproat tijekom 3 mjeseca prije začeća. Neurorazvojni poremećaji su poteškoće u razvoju koje započinju u ranom djetinjstvu, poput poremećaja iz autističnog spektra, intelektualnih poteškoća, poremećaja komunikacije, poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) te poteškoća u kretanju.
Podaci ukazuju na to da je oko 5 na 100 djece imalo neurorazvojni poremećaj ako je otac bio liječen valproatom, u odnosu na oko 3 na 100 djece očeva liječenih lamotriginom ili levetiracetamom. Ovo ispitivanje nije proučavalo rizik u djece očeva koji su prestali primjenjivati valproat više od 3 mjeseca prije začeća.
Mogući rizik u djece očeva liječenih valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća je niži od prethodno potvrđenog rizika u djece majki liječenih valproatom tijekom trudnoće. Procijenjeno je da oko 30 do 40 na 100 predškolske djece čije su majke primjenjivale valproat tijekom trudnoće može imati poteškoće s razvojem u ranom djetinjstvu, poput kašnjenja u početku hodanja i pričanja, intelektualno slabijih sposobnosti u odnosu na drugu djecu te poteškoća s govorom i pamćenjem.
Ispitivani podaci o muškim pacijentima bili su ograničeni, uključujući razlike između skupina u stanjima za koja su primjenjivani lijekovi te u periodu praćenja. PRAC stoga nije mogao utvrditi je li povećana pojavnost navedenih poremećaja na koju upućuje ovo ispitivanje bila zbog primjene valproata. Dodatno, ovo ispitivanje nije bilo dovoljno veliko kako bi se identificirali tipovi neurorazvojnih poremećaja u djece koja bi mogla biti pod povišenim rizikom od pojave. Unatoč tome, Povjerenstvo je smatralo da su mjere opreza opravdane kako bi se informirali bolesnici i zdravstveni radnici.
Informacije o lijeku i edukacijski materijali za lijekove koji sadrže valproat ažurirat će se informacijama o potencijalnom riziku od neurorazvojnih poremećaja i odgovarajućim mjerama opreza.
Na PRAC-u se također raspravljalo u upućivanju Pisma zdravstvenim radnicima (engl. Direct healthcare professional communication, DHPC) s važim informacijama o lijekovima koji sadrže valproat. Putem DHPC-a, zdravstveni radnici bit će informirani o potencijalnom riziku od neurorazvojnih poremećaja u djece očeva liječenih valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća. Preporuke PRAC-a bit će proslijeđene Koordinacijskoj grupi za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (CMDh), koja će usvojiti konačno mišljenje pri EMA-i.
Informacije za bolesnike
- Nove informacije upućuju na to da može postojati povišeni rizik od neurorazvojnih poremećaja (poteškoće u razvoju koje počinju u ranom djetinjstvu) u djece očeva liječenih valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća, u odnosu na djecu očeva koji su primjenjivali lamotrigin ili levetiracetam.
- Budući da ispitivanje ima ograničenja, nije moguće potvrditi da je ovaj povišeni rizik uzrokovan valproatom.
- Preporučuje se da liječnik specijalist s iskustvom u liječenju bolesti za koje je lijek indiciran započinje i nadzire liječenje.
- Liječnik će redovito procjenjivati liječenje valproatom kako bi razmotrio je li valproati i dalje najprikladnija terapijska opcija za određenog bolesnika te će s bolesnikom razgovarati o drugim mogućim opcijama liječenja, ovisno o specifičnostima svakog bolesnika.
- Kao mjera opreza, liječnik treba razgovarati s bolesnicima o sljedećem:
- potencijalnom riziku za djecu očeva koji primjenjuju valproat;
- potrebi za razmatranjem učinkovite kontracepcije (kontrole začeća) za muškog bolesnika i za partnericu, tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon prestanka primjene valproata;
- potrebi za savjetovanjem s liječnikom u slučaju da bolesnik planira imati dijete i prije prestanka primjene kontracepcije;
- o tome zašto se ne bi smjelo donirati sjeme tijekom primjene valproata i tijekom 3 mjeseca nakon prestanka primjene valproata.
- Ako bolesnikova partnerica zatrudni dok je bolesnik primjenjivao valproat tijekom 3 mjeseca prije začeća, bolesnici ili njihove partnerice trebaju se obratiti liječniku u slučaju bilo kakvih pitanja.
- Bolesnici ne smiju prekidati liječenje prije nego što se posavjetuju sa svojim liječnikom. U slučaju samostalne odluke o prekidu terapije, simptomi bolesti mogu se pogoršati.
- Liječnik će uručiti bolesniku edukacijski materijal namijenjen bolesnicima. Bolesnici će također dobiti i karticu za bolesnika, uz pakiranje o lijeku, kako bi se podsjetili na potencijalni rizik primjene valproata.
Informacije za zdravstvene radnike
- Preporučeno je da liječenje muških bolesnika valproatom započinje i nadzire liječnik specijalist s iskustvom u liječenju epilepsije, bipolarnog poremećaja ili migrene.
- Zdravstveni radnici trebaju:
- informirati muške bolesnike koji trenutačno primjenjuju valproat o potencijalnom riziku od neurorazvojnih poremećaja i razmotriti je li valproat i dalje najprikladnija opcija liječenja;
- razgovarati s muškim bolesnicima o potrebi razmatranja učinkovite kontracepcije, uključujući i za njihovu partnericu, dok primjenjuju valproat i tijekom najmanje 3 mjeseca nakon prestanka primjene valproata;
- informirati muške bolesnike o potrebi redovitih pregleda na kojima će liječnik procijeniti ostaje li valproat i dalje najprikladnija terapijska opcija za bolesnika te razgovarati s bolesnikom o drugim prikladnim terapijskim opcijama za pojedinog bolesnika.
- savjetovati muškim bolesnicima da ne doniraju sjeme tijekom primjene valproata i tijekom 3 mjeseca nakon prestanka primjene valproata;
- uručiti bolesniku novi edukacijski materijal za bolesnike i obavijestiti ih o kartici za bolesnika koja je pričvršćena ili uključena u pakiranje o lijeku.
- Navedene preventivne mjere temelje se na PRAC-ovoj ocjeni podataka iz retrospektivnog opservacijskog ispitivanja (EUPAS34201). Rezultati upućuju na postojanje povišenog rizika od neurorazvojnih poremećaja u djece očeva koji su primjenjivali valproat tijekom 3 mjeseca prije začeća, u usporedbi s rizikom u djece čiji su očevi primjenjivali lamotrigin ili levetiracetam.
- Meta-analiza podataka iz 3 nordijske zemlje pokazala je skupni prilagođeni omjer rizika [engl. pooled adjusted hazard ratio (HR)] od 1.50 (95% CI: 1.09-2.07) za neurorazvojne poremećaje u djece očeva liječenih valproatom tijekom 3 mjeseca prije začeća, u usporedbi s lamotriginom ili levetiracetamom. Prilagođeni kumulativni rizik (engl. adjusted cumulative risk) od neurorazvojnih poremećaja procijenjen je na oko 5% u skupini liječenoj valproatom, u odnosu na oko 3% u skupini liječenoj lamotriginom i levetiracetamom. Nije uočena razlika u riziku od kongenitalnih malformacija između ove dvije skupine.
- U navedenom ispitivanju nije procijenjen rizik od neurorazvojnih poremećaja u djece očeva koji su prekinuli primjenu valproata više od 3 mjeseca prije začeća.
- Prethodne preporuke za izbjegavanje izloženosti lijekovima koji sadrže valproat u žena tijekom trudnoće zbog rizika od kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja ostaju na snazi.
Uputit će se Pismo zdravstvenim radnicima (engl. Direct healthcare professional communication, DHPC) svim zdravstvenim radnicima koji propisuju, izdaju ili primjenjuju lijekove koji sadrže valproat. DHPC će također biti objavljen na HALMED-ovim internetskim stranicama.
Više o lijeku
Lijekovi koji sadrže valproat primjenjuju se u liječenju epilepsije i bipolarnog poremećaja. U nekim državama EU-a valproat je odobren i za sprječavanje migrene.
Djelatna tvar ovih lijekova može biti: valproatna kiselina, magnezijev valproat, natrijev valproat, valproat seminatrij ili valpromid.
U Republici Hrvatskoj odobreni su sljedeći lijekovi koji sadrže valproat:
Ovi lijekovi se izdaju temeljem liječničkog recepta.
Više o postupku
Ocjena valproata započela je 13. ožujka 2023. godine nakon zaprimanja rezultata post-autorizacijskog sigurnosnog ispitivanja (engl. post-authorisation safety study, PASS), EUPAS34201, od strane nositelja odobrenja za lijekove koji sadrže valproat, u skladu s člankom 107p Direktive 2001/83/EC. Navedeno ispitivanje bila je obaveza koja je proizašla iz prethodne ocjene primjene valproata tijekom trudnoće.
Ocjenu provodi PRAC, povjerenstvo odgovorno za ocjenu sigurnosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je usvojilo niz preporuka. Preporuke PRAC-a bit će proslijeđene Koordinacijskoj grupi za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (CMDh), koja će usvojiti konačno mišljenje pri EMA-i. CMDh je tijelo koje predstavlja države članice EU-a te Island, Lihtenštajn i Norvešku. Odgovorno je za osiguravanje usklađenih sigurnosnih standarda za lijekove odobrene nacionalnim postupcima na području EU-a.
