Farmakovigilancija

EMA potvrdila preporuke za minimizaciju rizika od PML-a povezanog s lijekom Tysabri

29.02.2016.

Europska agencija za lijekove (EMA) zaključila je ocjenu rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezanog s lijekom Tysabri (natalizumab), koji se koristi u liječenju multiple skleroze, te je potvrdila inicijalne preporuke za minimizaciju rizika. U bolesnika pod povećanim rizikom treba razmotriti češće snimanje magnetskom rezonancijom (MR).

PML je rijetka infekcija mozga uzrokovana John-Cunninghamovim (JC) virusom. Ovaj virus je vrlo čest u općoj populaciji i obično je bezopasan; međutim, u bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom može dovesti do PML-a. Najčešći simptomi PML-a su progresivna slabost, teškoće u govoru i komunikaciji, problemi s vidom, a ponekad i promjene raspoloženja i ponašanja. PML je vrlo ozbiljno stanje koje može dovesti do teške invalidnosti i smrti.

Nedavna ispitivanja ukazuju da rano otkrivanje i liječenje PML-a, kada je bolest još asimptomatska (još u početnom stadiju, bez simptoma), može unaprijediti ishode u bolesnika. Asimptomatski slučajevi PML-a mogu se otkriti magnetskom rezonancijom (MR), a stručnjaci iz područja MR-a i multiple skleroze slažu se da pojednostavljeni protokoli za MR (u kojima je postupak snimanja kraći, čime se dodatno smanjuje opterećenje za bolesnike koji idu na snimanje) omogućavaju otkrivanje lezija u PML-u. Svi bolesnici liječeni Tysabrijem trebaju jednom godišnje ići na MR snimanje prema cjelovitom protokolu, a EMA sada na temelju novih podataka za bolesnike koji su pod povećanim rizikom od PML-a preporučuje razmatranje potrebe za češćim snimanjem MR-om (npr. svakih 3 do 6 mjeseci), primjenjujući pojednostavljene protokole. Ako se uoči lezija koja ukazuje na PML, protokol snimanja se treba proširiti kako bi se uključilo "kontrastom pojačano T1-mjereno snimanje", a treba se razmotriti testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost JC virusa.

Novi podaci iz velikih kliničkih ispitivanja također ukazuju da je, u bolesnika koji prije početka liječenja Tysabrijem nisu bili prethodno liječeni imunosupresivima (lijekovima koji smanjuju aktivnost imunološkog sustava), razina (indeks) protutijela protiv JC virusa povezana s razinom rizika od PML-a. U svjetlu novih dokaza, smatra se da su bolesnici pod povećanim rizikom od PML-a ako su:

• pozitivni na JC virus i
• liječeni Tysabrijem duže od dvije godine i
• ili bili liječeni imunosupresivima prije početka liječenja Tysabrijem ili nisu bili liječeni imunosupresivima i imaju visoki indeks protutijela na JC virus.

U ovih bolesnika liječenje se treba nastaviti samo ako koristi nadmašuju rizike.

Ako se u bilo kojem trenutku posumnja na PML, liječenje Tysabrijem mora se prekinuti dok se PML ne isključi.

EMA-ine preporuke temelje se na inicijalnoj ocjeni koju je provelo Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC). Preporuke PRAC-a proslijeđene su Povjerenstvu za humane lijekove (CHMP) koje ih je potvrdilo i usvojilo konačno mišljenje EMA-e. Mišljenje CHMP-a bit će proslijeđeno Europskoj komisiji na usvajanje pravno obvezujuće odluke za zemlje EU-a.

Informacije za bolesnike

• Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML, ozbiljna infekcija mozga) manje je česti rizik povezan s primjenom lijeka Tysabri, koji se koristi u liječenju multiple skleroze. Donesene su nove preporuke koje mogu pomoći u ranom otkrivanju PML-a i unaprijediti ishode u bolesnika.
• Rizik od PML-a ovisi o nekoliko čimbenika, kao što su prisutnost protutijela na JC virus (znak da je osoba bila izložena virusu), kao i razina tih protutijela, trajanje liječenje Tysabrijem i primjena lijekova koji smanjuju aktivnost imunološkog sustava prije početka liječenja Tysabrijem. Uzimajući u obzir ove čimbenike liječnici mogu savjetovati bolesnike o njihovom riziku od PML-a.
• Prije početka liječenja Tysabrijem i redovito tijekom liječenja bit će potrebno provoditi testiranje krvi kako bi se otkrila razina protutijela protiv JC virusa, kao i snimanje MR-om kako bi se pratilo stanje bolesnika. Liječnik će također povjeravati postoje li znakovi ili simptomi PML-a. Ovi testovi će se provoditi češće u bolesnika koji su pod povećanim rizikom od PML-a.
• Ako se posumnja na PML, liječnik će prekinuti liječenje Tysabrijem dok se sumnja na PML ne isključi.
• Simptomi PML-a mogu nalikovati simptomima multiple skleroze, a uključuju progresivnu slabost, teškoće u govoru i komunikaciji, probleme s vidom, a ponekad i promjene raspoloženja i ponašanja. Bolesnici se trebaju obratiti liječniku što je ranije moguće ako posumnjaju da im se bolest pogoršava ili ako se novi ili neuobičajeni simptomi pojave tijekom liječenja Tysabrijem ili unutar 6 mjeseci od prestanka liječenja Tysabrijem.
• Više informacija o riziku od PML-a povezanom s Tysabrijem uključeno je u Karticu s upozorenjem za bolesnika koju bolesnici dobiju od liječnika. Važno je da bolesnici pažljivo pročitaju karticu. Bolesnici trebaju imati karticu sa sobom i osigurati da su njihovi partneri ili skrbnici upoznati s njezinim sadržajem.
• U slučaju pitanja ili zabrinutosti bolesnici se trebaju obratiti svojem liječniku.

Informacije za zdravstvene radnike

Poznati rizični čimbenici za razvoj PML-a u bolesnika liječenih Tysabrijem su prisutnost protutijela na JC virus, liječenje Tysabrijem duže od dvije godine i prethodna primjena imunosupresiva. Zbirni podaci iz velikih kliničkih ispitivanja ukazuju da je, u bolesnika koji nisu prethodno liječeni imunosupresivima, razina (indeks) protutijela protiv JC virusa povezana s razinom rizika za PML. Na temelju ovih podataka (1) ažurirana je procjena rizika od PML-a u bolesnika liječenih Tysabrijem koji su pozitivni na protutijela protiv JC virusa, kao što je prikazano u Tablici 1.

Tablica 1: Procjena rizika od PML-a na 1000 bolesnika u bolesnika pozitivnih na protutijela protiv JV virusa*

*iz Tysabri Physician Information and Management Guidelines

Ažurirane procjene rizika prikazane u Tablici 1 pokazuju da je rizik od PML-a nizak (čak i niži od ranijih procjena) u bolesnika s indeksom protutijela 0.9 ili manjim, a značajno se povećava u bolesnika s vrijednostima indeksa iznad 1.5 koji su liječeni Tysabrijem duže od 2 godine. U bolesnika s negativnim testom na protutijela protiv JC virusa procjena rizika ostaje nepromijenjena, 0.1 na 1000 bolesnika.

Detaljnije informacije o stratifikaciji rizika, dijagnosticiranju i liječenju PML-a bit će uvrštene u Informacije za liječnike i smjernice za liječenje Tysabrijem.

Zdravstveni radnici trebaju se pridržavati sljedećih preporuka:

• Prije početka liječenja Tysabrijem bolesnike i osobe koje o njima skrbe liječnici trebaju savjetovati o riziku od PML-a. Bolesnicima treba savjetovati da potraže liječničku pomoć ako misle da im se bolest pogoršava ili ako se pojave neki novi ili neuobičajeni simptomi.
• Prije početka liječenja mora biti dostupan početni nalaz MR-a (obično unutar tri mjeseca) kao referentan nalaz, a treba provesti i početno testiranje na protutijela protiv JC virusa, kako bi se mogao stratificirati rizik od PML-a.
• Bolesnike treba pratiti u redovitim intervalima tijekom liječenja Tysabrijem kako bi se uočili znakovi ili simptomi novih neuroloških ispada/poremećaja, a najmanje jednom godišnje tijekom liječenja Tysabrijem treba učiniti MR snimanje mozga prema cjelovitom protokolu.
• Za bolesnike koji su pod povećanim rizikom od PML-a preporučuje se razmatranje potrebe za češćim snimanjem MR-om (npr. svakih 3 do 6 mjeseci), primjenjujući pojednostavljene protokole (npr. FLAIR, T2-mjereno i DW snimanje), budući da je ranija detekcija PML-a u asimptomatskih bolesnika povezana s boljim ishodom PML-a.
• PML se treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi u svih bolesnika s novim neurološkim simptomima i/ili s novim moždanim lezijama na MR-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a utvrđeni MR-om i pozitivnim testom na DNK JC virusa u cerebrospinalnom likvoru.
• Ako se posumnja na PML, protokol snimanja se treba proširiti kako bi se uključilo "kontrastom pojačano T1-mjereno snimanje", a treba se razmotriti testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost DNK JC virusa provođenjem ultrasenzitivnog PCR testa.
• Ako se u bilo kojem trenutku posumnja na PML, liječenje Tysabrijem mora se prekinuti dok se PML ne isključi.
• U bolesnika s negativnim testom na protutijela testiranje na JC protutijela je potrebno ponavljati svakih 6 mjeseci. Za bolesnike s niskim indeksom protutijela koji nisu bili liječeni imunosupresivima prije početka liječenja Tysabrijem također se preporučuje ponavljanje testa na protutijela svakih 6 mjeseci, nakon što prođu dvije godine od početka liječenja Tysabrijem.
• Nakon što prođu dvije godine od početka liječenja Tysabrijem bolesnike je potrebno ponovno informirati o riziku od PML-a.
• Bolesnike i njihove skrbnike potrebno je uputiti da budu na oprezu zbog rizika od PML-a do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja Tysabrijem.

Više o lijeku

Tysabri je lijek koji se koristi u liječenju odraslih osoba s visoko aktivnom multiplom sklerozom, bolešću u kojoj upala uništava zaštitni omotač živaca. Ovaj lijek se specifično koristi u bolesnika s relapsno-remitirajućim oblikom multiple skleroze, u kojem se pogoršanja bolesti (relapsi) izmjenjuju s poboljšanjima (remisijama). Tysabri se primjenjuje u slučaju kada bolest ne reagira unatoč liječenju beta-interferonom ili glatirameracetatom (drugi lijekovi koji se koriste u liječenju multiple skleroze) ili ako je bolest teška i brzo se pogoršava.

Djelatna tvar Tysabrija je natalizumab, monoklonsko protutijelo (vrsta bjelančevina) koje prepoznaje i veže se na specifični dio bjelančevine koja se naziva α4ß1 integrin. Ova bjelančevina se nalazi na površini većine leukocita (bijelih krvnih stanica koje su uključene u proces upale). Blokirajući integrin, natalizumab sprečava prelazak leukocita iz krvi u mozak. Time se smanjuju upala i oštećenje živaca uzrokovani multiplom sklerozom.

Tysabri je odobren u EU-u u lipnju 2006. godine.

Više o postupku

Ocjena Tysabrija započela je na zahtjev Europske komisije, prema čl. 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004.

Ocjenu Tysabrija proveo je PRAC, povjerenstvo odgovorno za ocjenu sigurnosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koji je donio niz preporuka. Preporuke PRAC-a proslijeđene su Povjerenstvu za humane lijekove (CHMP), odgovornom za pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je usvojilo konačno mišljenje EMA-e.

Mišljenje CHMP-a bit će proslijeđeno Europskoj komisiji na usvajanje pravno obvezujuće odluke za zemlje EU-a.

Reference:

1. Procjena rizika od PML-a izvedena je na temelju "pooled" kohorte od ukupno 21,696 bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima STRATIFY-2, TOP, TYGRIS i STRATA. Daljnja stratifikacija rizika od PML-a prema indeksu protutijela protiv JC virusa za bolesnike koji nisu prethodno liječeni imunosupresivima izvedena je kombiniranjem ukupnog godišnjeg rizika s distribucijom indeksa protutijela.