PRAC završio ocjenu gadolinijskih kontrastnih sredstava koja se koriste kod snimanja tijela magnetskom rezonancijom i preporučio regulatorne mjere, uključujući suspenziju odobrenja za stavljanje u promet nekih od ovih lijekova
13.03.2017.
Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) pri Europskoj agenciji za lijekove (EMA) preporučilo je suspenziju odobrenja za stavljanje u promet četiriju linearnih gadolinijskih kontrastnih sredstava na temelju dokaza da se male količine gadolinija koje ovi lijekovi sadrže nakupljaju u mozgu.
Preporuka za suspenziju odnosi se na intravenske injekcije gadobenatne kiseline, gadodiamida, gadopentetatne kiseline i gadoversetamida, koji se bolesnicima daju kako bi se poboljšao prikaz prigodom snimanja tijela magnetskom rezonancijom (MR).
Ocjenom PRAC-a utvrđeni su uvjerljivi dokazi o nakupljanju gadolinija u mozgu, koji potječu iz ispitivanja u kojima je izravno mjeren gadolinij u moždanom tkivu na snimkama MR-om, na kojima su područja pojačanog signala bila vidljiva više mjeseci nakon primjene posljednje injekcije gadolinijskog kontrastnog sredstva.
Nositelji odobrenja na koje se odnosi ova ocjena imaju pravo zatražiti da PRAC preispita svoju preporuku.
Konačna preporuka PRAC-a bit će proslijeđena Povjerenstvu za humane lijekove (CHMP), koje će usvojiti konačno mišljenje pri EMA-i. Daljnji detalji će biti objavljeni u vrijeme mišljenja CHMP-a.
Iako nisu prijavljeni simptomi ili bolesti povezane s nakupljanjem gadolinija u mozgu, PRAC iz predostrožnosti napominje da su podaci o dugoročnim učincima na mozak ograničeni. Nakupljanje gadolinija u drugim organima i tkivima povezano je s rijetkim nuspojavama kao što su stvaranje kožnih plakova i nefrogena sistemska fibroza, stanje u kojem kod bolesnika s oštećenjem bubrega dolazi do stvaranja ožiljkastog tkiva u koži i različitim organima. Nadalje, neklinička laboratorijska ispitivanja pokazala su da gadolinij može biti štetan za tkiva.
Četiri djelatne tvari za koje se preporučuje suspenzija odobrenja imaju linearnu strukturu zbog čega ih se naziva linearnim gadolinijskim kontrastnim sredstvima. Linearni gadolinijski kontrasti imaju strukturu za koju je izglednije da će otpuštati gadolinij, koji se može nakupljati u tjelesnim tkivima. Drugi su gadolinijski kontrasti, koje se naziva makrocikličkim kontrastima, stabilniji i mnogo su manje skloni otpuštanju gadolinija. PRAC je preporučio da se makrociklički gadolinijski kontrasti (gadobutrol, gadoteratna kiselina i gadoteridol) primjenjuju u najnižoj dozi koja pojačava signal dostatno za postavljanje dijagnoze i samo onda kada snimanje bez kontrasta nije primjereno.
Neka od linearnih gadolinijskih kontrastnih sredstava ostat će dostupna:
- gadoksetatna kiselina, linearni kontrast koji se u niskoj dozi primjenjuje za snimanje jetre, zato što zadovoljava važnu dijagnostičku potrebu u bolesnika u kojih ima malo drugih dijagnostičkih mogućnosti;
- gadopentetatna kiselina, koja se daje injekcijom izravno u zglob, zato što je u ovom slučaju koncentracija gadolinija vrlo niska (oko 200 puta niža od sredstava koja se daju intravenski).
Ova dva sredstva trebaju se primjenjivati u najnižoj dozi koja pojačava signal dostatno za postavljanje dijagnoze i samo onda kada snimanje bez kontrasta nije primjereno.
Za odobrenja za koja je preporučena suspenzija, suspenziju će se moći ukinuti u slučaju da nositelji odobrenja dostave dokaze o novim koristima u identificiranoj skupini bolesnika, koje nadmašuju rizike primjene ovih lijekova ili ako dokažu da ti lijekovi (modificirani ili nemodificirani) ne oslobađaju gadolinij u značajnim količinama (tzv. de-kelacija) ili ne dovode do nakupljanja u tkivima.
Više o lijekovima
Gadolinijska kontrastna sredstva koriste se kao pojačivači kontrasta kako bi se poboljšala kvaliteta prikaza magnetskom rezonancijom.
Magnetska rezonancija je metoda oslikavanja koja se temelji na magnetskim poljima koja proizvode molekule vode u tijelu. Nakon injiciranja, gadolinij ulazi u interakciju s molekulama vode. Zbog te interakcije, molekule vode daju jači signal, pa je prikaz tkiva jasniji.
Ova ocjena odnosi se na lijekove koji sadrže sljedeće djelatne tvari: gadobenatnu kiselinu, gadodiamid, gadopentetatnu kiselinu, gadoversetamid, gadoksetatnu kiselinu, gadobutrol, gadoteratnu kiselinu i gadoteridol.
Većina gadolinijskih kontrastnih sredstava u Europskoj uniji (EU) odobrena je putem nacionalnih postupaka odobravanja lijekova. Lijek Optimark (gadoversetamid) trenutačno je jedino gadolinijsko kontrastno sredstvo u Europskoj uniji koje je odobreno centraliziranim postupkom.
U Republici Hrvatskoj odobrena su sljedeća linearna gadolinijska kontrastna sredstva na koja se odnosi preporuka PRAC-a za suspenziju odobrenja:
- MultiHance 0,5 mmol/ml otopina za injekciju (gadobenatna kiselina),
- Omniscan 287 mg/ml otopina za injekciju i Omniscan 287 mg/ml otopina za injekciju (napunjene štrcaljke) (gadodiamid),
- Magnevist 0,5 mmol/ml otopina za injekciju (gadopentetatna kiselina)
- Optimark (gadoversetamid).
U Republici Hrvatskoj odobreno je sljedeće linearno gadolinijsko kontrastno sredstvo na koje se ne odnosi preporuka PRAC-a za suspenziju odobrenja, a koje se prema preporuci PRAC-a treba primjenjivati u najnižoj dozi koja pojačava signal dostatno za postavljanje dijagnoze i samo onda kada snimanje bez kontrasta nije primjereno:
- Primovist 0,25 mmol/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (gadoksetatna kiselina), zato što se koristi za snimanje jetre.
U Republici Hrvatskoj odobrena su sljedeća makrociklička gadolinijska kontrastna sredstva na koje se ne odnosi preporuka PRAC-a za suspenziju odobrenja, a koja se prema preporuci PRAC-a trebaju primjenjivati u najnižoj dozi koja pojačava signal dostatno za postavljanje dijagnoze i samo onda kada snimanje bez kontrasta nije primjereno:
- Gadovist 1,0 mmol/ml otopina za injekciju i Gadovist 1,0 mmol/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki/ulošku (gadobutrol),
- Dotagraf 0,5 mmol/ml otopina za injekciju i Dotagraf LV 0,5 mmol/ml otopina za injekciju (gadoteratna kiselina) i
- Dotarem 0,5 mmol/ml, otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i Dotarem 0,5 mmol/ml, otopina za injekciju u staklenoj bočici (gadoteratna kiselina).
Više o postupku
Ocjena gadolinijskih kontrastnih sredstava započela je u ožujku 2016. godine na zahtjev Europske komisije, prema čl. 31. Direktive 2001/83/EZ.
Ocjenu je proveo PRAC, povjerenstvo odgovorno za ocjenu sigurnosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je donijelo niz preporuka. Konačne preporuke PRAC-a bit će proslijeđene Povjerenstvu za humane lijekove (CHMP), odgovornom za pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje će usvojiti konačno mišljenje pri EMA-i. Posljednji korak u ovom postupku je usvajanje odluke od strane Europske komisije koja je pravno obvezujuća za sve zemlje članice EU-a.
Prethodni postupak u kojem su se pri EMA-i ocjenjivala gadolinijska kontrastna sredstva proveden je 2010. godine, a odnosio se na rizik od nefrogene sistemske fibroze (NSF). Više informacija o tom postupku dostupno je na internetskim stranicama EMA-e, odnosno ovdje.
