Farmakovigilancija

EMA potvrdila mjere za minimizaciju rizika od ozbiljnih nuspojava uz inhibitore Janus kinaze u liječenju kroničnih upalnih bolesti

11.11.2022.

Povjerenstvo za humane lijekove (CHMP) pri Europskoj agenciji za lijekove (EMA) usvojilo je mjere koje je prethodno preporučilo Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) pri EMA-i kako bi se minimizirao rizik od ozbiljnih nuspojava povezanih s inhibitorima Janus kinaze (JAK inhibitori). Navedeni lijekovi primjenjuju se u liječenju nekoliko kroničnih upalnih poremećaja, a predmetne nuspojave uključuju kardiovaskularne događaje, krvne ugruške, rak i ozbiljne infekcije.

Predmetni lijekovi trebaju se primjenjivati u bolesnika u dobi od 65 godina i više, bolesnika s povećanim rizikom od velikih kardiovaskularnih događaja (poput srčanog ili moždanog udara), bolesnika koji puše ili su pušili tijekom duljeg vremena te bolesnika s povećanim rizikom od raka samo u slučaju kada nisu dostupne prikladne terapijske alternative.

JAK inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizičnim čimbenicima za krvne ugruške u plućima i dubokim venama (venska tromboembolija, VTE), koji nisu gore navedeni. Nadalje, doze je potrebno reducirati u određenim skupinama bolesnika koje mogu biti pod rizikom od VTE-a, raka ili velikih kardiovaskularnih događaja, kada je to moguće.

Ove preporuke uslijedile su nakon ocjene dostupnih podataka, uključujući konačne rezultate iz kliničkog ispitivanja ^[1] za JAK inhibitor Xeljanz (tofacitinib) i preliminarne rezultate iz opservacijskog ispitivanja koje uključuje JAK inhibitor Olumiant (baricitinib). Tijekom trajanja ocjene, PRAC je zatražio savjet od stručne grupe reumatologa, dermatologa, gastroenterologa i predstavnika bolesnika.

Ocjena je potvrdila da lijek Xeljanz povećava rizik od velikih kardiovaskularnih događaja, raka, venske tromboembolije, ozbiljnih infekcija i fatalnih ishoda od bilo kojeg uzroka, u usporedbi s inhibitorima faktora tumorske nekroze alfa (engl. tumor necrosis factor - alpha, TNF-alfa). EMA je utvrdila da se navedeni zaključci o sigurnosti primjene odnose na sve odobrene indikacije JAK inhibitora u liječenju kroničnih upalnih bolesti (reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni idiopatski artritis, aksijalni spondiloartritis, ulcerozni kolitis, atopijski dermatits i alopecija areata).

Informacije o lijeku za JAK inhibitore koji se primjenjuju u liječenju kroničnih upalnih poremećaja ažurirat će se novim preporukama i upozorenjima. Dodatno, edukacijski materijali za bolesnike i zdravstvene radnike bit će revidirani u skladu s navedenim zaključcima. Bolesnici se za sva pitanja u vezi liječenja ili rizika od ozbiljnih nuspojava trebaju obratiti svom liječniku.

Informacije za bolesnike

• Utvrđeno je da inhibitori Janus kinaze, koji se primjenjuju u liječenju kroničnih upalnih poremećaja, povećavaju rizik od velikih kardiovaskularnih događaja (poput srčanog ili moždanog udara), raka, krvnih ugrušaka u plućima i dubokim venama, ozbiljnih infekcija i fatalnih ishoda, u usporedbi s inhibitorima faktora tumorske nekroze alfa (TNF-alfa).
• Predmetni JAK inhibitori (lijekovi Xeljanz, Cibinqo, Olumiant, Rinvoq i Jyseleca) primjenjuju se u liječenju jednog ili više navedenih kroničnih upalnih poremećaja: reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, aksijalnog spondiloartritisa, ulceroznog kolitisa, atopijskog dermatitsa i alopecije areate.
• Bolesnicima u dobi od 65 godina i više, bolesnicima s povećanim rizikom od velikih kardiovaskularnih događaja ili raka te bolesnicima koji puše ili su pušili tijekom duljeg vremena ovi se lijekovi trebaju propisivati samo u slučaju kada nisu dostupne prikladne terapijske alternative.
• Bolesnicima s određenim rizičnim čimbenicima liječnik može smanjiti dozu JAK inhibitora ili promijeniti liječenje, ovisno o upalnom poremećaju i JAK inhibitoru kojeg bolesnik primjenjuje.
• Bolesnici se odmah trebaju obratiti svom liječniku ako tijekom liječenja dožive bol ili stezanje u prsištu (koji se mogu širiti prema rukama, čeljusti, vratu i leđima), kratkoću daha, hladan znoj, ošamućenost, iznenadnu omaglicu, slabost u rukama i nogama ili nerazgovijetan govor.
• Bolesnici trebaju redovno pregledavati svoju kožu te se obratiti svom liječniku ako primijete bilo kakve nove izrasline na koži.
• Pacijenti se trebaju obratiti svome liječniku u slučaju bilo kakvih pitanja vezanih uz trenutačnu terapiju.

Informacije za zdravstvene radnike

• EMA-ina ocjena utvrdila je da su inhibitori Janus kinaze, koji se primjenjuju u liječenju kroničnih upalnih poremećaja (reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, aksijalnog spondiloartritisa, ulceroznog kolitisa, atopijskog dermatitsa i alopecije areate), povezani s većim rizikom od velikih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), venske tromboembolije (VTE), maligniteta, ozbiljnih infekcija i fatalnih ishoda od bilo kojeg uzroka u usporedbi s inhibitorima faktora tumorske nekroze alfa (TNF-alfa).
• Ocjena je uključila konačne rezultate iz otvorenog kliničkog ispitivanja (ORAL Surveillance study) ^[1] za JAK inhibitor Xeljanz (tofacitinib) u bolesnika s reumatoidnim artritisom i kardiovaskularnim rizičnim faktorima, pri čemu je utvrđen veći rizik za navedene događaje uz lijek Xeljanz nego uz inhibitore TNF-alfa.
• Prelimilarni rezultati iz opservacijskog ispitivanja (B023) koje uključuje drugi JAK inhibitor, Olumiant (baricitinib), također upućuju na povećani rizik od velikih kardiovaskularnih događaja i VTE-a u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji primjenjuju lijek Olumiant, u usporedbi s bolesnicima koji primjenjuju inhibitore TNF-alfa.
• EMA je zaključila da su utvrđeni rizici primjenjivi na sve JAK inhibitore odobrene za liječenje kroničnih upalnih poremećaja.
• Predmetni lijekovi (Xeljanz, Cibinqo, Olumaint, Rinvoq i Jyseleca) trebaju se primjenjivati u bolesnika u dobi od 65 godina i više, bolesnika koji puše ili su pušili tijekom duljeg vremena, bolesnika s anamnezom aterosklerotske ili kardiovaskularne bolesti ili drugih kardiovaskularnih faktora rizika te bolesnika s drugim rizičnim faktorima za malignitet samo u slučaju kada nisu dostupne prikladne terapijske alternative. Preporuča se s oprezom primjenjivati ove lijekove u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima za VTE, koji nisu gore navedeni.
• Ako je primjena JAK inhibitora potrebna u bolesnika s navedenim rizičnim faktorima, može se preporučiti niža doza, ovisno o lijeku, indikaciji i specifičnom rizičnom faktoru.
• Zdravstveni radnici trebaju obavijestiti bolesnike o rizicima povezanima s primjenom JAK inhibitora.
• Preporučuje se da zdravstveni radnici redovno provode preglede kože bolesnika kako bi provjerili eventualno postojanje raka kože, posebice u bolesnika s rizikom od nastanka raka kože.
• Pismo zdravstvenim radnicima (engl. Direct healthcare professional communication, DHPC) bit će upućeno liječnicima koji propisuju predmetne lijekove kako bi ih se obavijestilo o ishodu ove ocjene. Potpune preporuke za liječenje bit će uključene u ažurirani sažetak opisa svojstava lijeka i edukacijske materijale za ove lijekove.

Više o lijekovima

Inhibitori Janus kinaze koji su predmet ove ocjene su Cibinqo (abrocitinib), Jyseleca (filgotinib), Olumiant (baricitinib), Rinvoq (upadacitinib) i Xeljanz (tofacitinib). Predmetni lijekovi primjenjuju se u liječenju nekoliko kroničnih upalnih poremećaja (reumatoidni artritis, psorijatični artritis, juvenilni idiopatski artritis, aksijalni spondiloartritis, ulcerozni kolitis, atopijski dermatitis i alopecija areata). Djelatne tvari u predmetnim lijekovima djeluju na način da blokiraju djelovanje enzima pod nazivom Janus kinaze. Ovi enzimi imaju važnu ulogu u procesu upale koja se razvija u ovim bolestima. Blokirajući djelovanje enzima, predmetni lijekovi pomažu u smanjenju upale kao i drugih simptoma ovih bolesti.

Pojedini JAK inhibitori (lijekovi Jakavi i Inrebic) primjenjuju se u liječenju mijeloproliferativnih bolesti te ova ocjena nije uključivala navedene lijekove. Ocjena nije uključivala primjenu lijeka Olumiant u kratkotrajnom liječenju bolesti COVID-19, što se trenutačno ocjenjuje pri EMA-i.

Više o postupku

Ocjena JAK inhibitora u liječenju upalnih bolesti započela je na zahtjev Europske komisije (EK), prema Članku 20 Direktive (EC) br 726/2004.

Ocjenu je proveo PRAC, povjerenstvo odgovorno za ocjenu sigurnosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je donijelo niz preporuka. Preporuke PRAC-a proslijeđene su Povjerenstvu za humane lijekove (CHMP) pri EMA-i, odgovornom za pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je usvojilo konačno mišljenje pri EMA-i. Mišljenje CHMP-a je proslijeđeno Europskoj komisiji na usvajanje pravno obvezujuće odluke za sve države članice Europske Unije (EU).

[1] Ytterberg SR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2022;386(4):316-326. doi: 10.1056/NEJMoa2109927