Lijekovi

Davanje odobrenja

(Verzija 2.1, 31. kolovoza 2021. godine)

U Republici Hrvatskoj (RH) u prometu može biti samo onaj lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet dano od Agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) ili Europske komisije (EK).

HALMED daje odobrenje za stavljanje lijeka u promet nacionalnim postupkom i zajedničkim europskim postupcima odobravanja lijekova, postupkom međusobnog priznavanja (MRP/Mutual Recognition Procedure) i decentraliziranim postupkom (DCP/Decentralised Procedure), dok EK daje odobrenja za lijekove centraliziranim postupkom.

Odobrenje za stavljanje lijeka u promet (u nastavku: odobrenje) može se dati samo za lijek za koji je temeljem stručno znanstvene ocjene dokumentacije o lijeku utvrđeno da je lijek odgovarajuće farmaceutske kakvoće te da je korist njegove primjene veća od rizika.

Stručno znanstvena ocjena provodi se prema unaprijed definiranim kriterijima te normama i standardima utvrđenim u hrvatskim i europskim propisima za lijekove, regulatornim i stručnim smjernicama za lijekove te najnovijim znanstvenim spoznajama.

Postupci odobravanja lijekova:

U Europskoj uniji (EU) razlikujemo četiri postupka odobravanja lijeka:

• centralizirani postupak,
• decentralizirani postupak,
• postupak međusobnog priznavanja i
• nacionalni postupak.

U nastavku su objašnjeni navedeni postupci odobravanja lijekova te su dane upute za podnošenje zahtjeva za pokretanje svakoga od njih.

Centralizirani postupak

U centraliziranom postupku (CP) stručno znanstvenu ocjenu dokumentacije o lijeku provodi Europska agencija za lijekove (EMA), a odobrenje za stavljanje lijeka u promet daje EK te ono vrijedi za sve države članice Europske unije. U ocjenu kakvoće, djelotvornosti i sigurnosti svakog lijeka pri EMA-i uključeni su stručnjaci iz svih država članica EU-a, pa tako i iz Republike Hrvatske.

CP postupak obvezan je za lijekove s novim djelatnim tvarima namijenjenima liječenju HIV-a/AIDS-a, raka, dijabetesa, neurodegenerativnih bolesti, autoimunih bolesti i drugih imunoloških disfunkcija, virusnih bolesti, lijekove dobivene biotehnološkim postupcima (npr. genetičkim inženjerstvom), lijekove za naprednu terapiju (genska terapija, terapija somatskim stanicama ili tkivno inženjerstvo) te lijekove za liječenje rijetkih i teških bolesti (tzv. "orphan medicinal products"). Jednako tako, CP je moguć, ali nije obvezan za lijekove koji predstavljaju značajnu terapijsku, znanstvenu ili tehničku inovaciju ili je davanje odobrenja u interesu bolesnika u EU te za generičke lijekove centralizirano odobrenih lijekova.

Više informacija o centralizirano odobrenim lijekovima te kako doći do odgovarajućih podataka o njima dostupne su na internetskim stranicama EMA-e, u dijelu Medicines/Search, odnosno u Bazi lijekova na internetskim stranicama HALMED-a.

Podnošenje zahtjeva za pokretanje postupka

Za CP se zahtjev za davanje odobrenja i dokumentacija o lijeku podnosi EMA-i, a više informacija o centraliziranom postupku, načinu podnošenja zahtjeva te tijeku postupka dostupno je na internetskim stranicama EMA-e u dijelu Marketing authorisation.

Postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak

Postupak međusobnog priznavanja (MRP) i decentralizirani postupak (DCP) temelje se na međusobnom priznavanju (mutual recognition) i prihvaćanju stručno znanstvene ocjene dokumentacije o lijeku, koju je provela jedna država članica EU, a u svrhu davanja odobrenja za lijek u svim državama članicama u kojima je zahtjev podnesen. RH u navedenim postupcima može sudjelovati kao referentna država (RMS) koja vodi postupak i ocjenjuje dokumentaciju o lijeku ili država sudionica u postupku (CMS). Lijek odobren jednim od ova dva postupka može biti u prometu u RH i u više država članica EU, ovisno o tome koliko je država članica sudjelovalo u tim postupcima.

DCP je postupak davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet koji se obavezno pokreće za lijekove za koje budući nositelj odobrenja želi istovremeno dobiti odobrenje za stavljanje u promet u više od jedne države članice EU, a u trenutku podnošenja zahtjeva nisu još dobili nacionalno odobrenje niti u jednoj državi članici i za koje nije obavezan CP. DCP se pokreće istovremeno u RMS-u i u drugim državama članicama koje su CMS-ovi u postupku. RMS odabrana u ovom postupku prvi put ocjenjuje dokumentaciju o lijeku i izrađuje izvješće o ocjeni te ga prosljeđuje svim CMS-ovima koji mogu aktivno komentirati izvješće o ocjeni kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti lijeka i temeljem kojega odlučuju o prihvatljivosti omjera koristi i rizika za davanje odobrenja nacionalno.

MRP je postupak davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet koji se pokreće za lijek nakon što je odobren nacionalnim postupkom u jednoj državi članici EU, a nositelj odobrenja ga nakon toga želi staviti u promet u više od jedne države članice. Nositelj odobrenja, temeljem iste dokumentacije o lijeku koja je već odobrena nacionalnim postupkom, podnosi zahtjev za davanje odobrenja u svakoj državi članici u kojoj traži odobrenje za taj lijek, uključujući i državu članicu u kojoj je lijek odobren. RMS je država u kojoj je lijek već odobren nacionalnim postupkom, a prema odabiru nositelja odobrenja, u MRP se uključuju i druge države članice koje su CMS-ovi. U MRP postupku RMS dostavlja svoje izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku ostalim CMS-ovima koji ga, ako se slažu s ocjenom, priznaju i na temelju izvješća daju odobrenje za stavljanje lijeka u promet nacionalno.

Nakon završetka DCP-a i MRP-a harmonizirane su informacije o lijeku (sažetak opisa svojstava lijeka, uputa o lijeku i označivanje lijeka) u svim državama članicama uključenim u postupak. Harmonizacija danih odobrenja održava se postupcima prema Uredbi komisije (EZ) br. 1234/2008 o razmatranju izmjena uvjeta odobrenja i obnove odobrenja.

Detaljnije informacije o MRP i DCP postupcima dostupni su na internetskim stranicama Koordinacijske grupe za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (CMD(h)), u dijelu Procedural Guidance.

HALMED je na svojim internetskim stranicama za podnositelje zahtjeva objavio uputu Hrvatska kao referentna država članica u MRP i DCP postupcima u kojoj su navedeni podaci koje treba sadržavati zahtjev za razmatranje mogućnosti pokretanja MRP-a ili DCP-a s RH kao RMS te popis specifičnih nacionalnih zahtjeva za RH u MRP/DCP postupku.

Nacionalni postupak

Čisti nacionalni postupak (NP) davanja odobrenja (eng. purely national procedure) pokreće se kada podnositelj zahtjeva/budući nositelj odobrenja namjerava lijek staviti u promet samo u jednoj državi članici EU-a, a završetkom postupka daje se nacionalno odobrenje koje vrijedi samo na teritoriju te države članice (čisto nacionalno odobrenje/eng. purely national marketing authorisation definirano je u članku 2. dopunjene Uredbe komisije (EZ) br. 1234/2008).

Podnošenje zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet u RH prema MRP, DCP ili NP:

• Način podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja u Republici Hrvatskoj propisan je Zakonom o lijekovima (Narodne novine, br. 76/13., 90/14., 100/18.) i Pravilnikom o davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet (Narodne novine, br. 83/13., 28/20. i 32/21., u nastavku: Pravilnik).
• Postupak davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet pokreće se zahtjevom koji se podnosi HALMED-u, a može ga podnijeti fizička ili pravna osoba sa sjedištem u Europskoj uniji (u nastavku podnositelj zahtjeva).

Dokumentacija o lijeku:

Uz zahtjev za davanje odobrenja, podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti dokumentaciju o lijeku na hrvatskom ili engleskom jeziku, u elektroničkom obliku zajedničkog tehničkog dokumenta s naprednim mogućnostima pretraživanja i pregleda kroz dokumentaciju (u nastavku eCTD, prema eng. Electronic Common Tehnical Document).

Osnovni dijelovi eCTD-a su:

• Modul 1: administrativni podaci i informacije o lijeku,
• Modul 2: sažeci dokumentacije,
• Modul 3: kakvoća,
• Modul 4: izvješća o nekliničkim ispitivanjima,
• Modul 5: izvješća o kliničkim ispitivanjima.

Struktura pojedinog modula eCTD-a propisana je u Dodatku I. navedenog Pravilnika.

Uz zahtjev se dostavljaju svi dijelovi modula 1, 2, 3, 4 i 5, osim ako sadržaj pojedinog modula nije drugačije propisan Zakonom i Pravilnikom. Sadržaj pojedinih modula može varirati ovisno o specifičnoj grupi kojoj lijek pripada te odabranoj zakonskoj osnovi za davanje odobrenja.

Uz dokumentaciju o lijeku podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti sljedeće dokumente:

1. Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet podnosi se se na hrvatskom ili engleskom jeziku, posebno za svaki farmaceutski oblik i jačinu lijeka, potpisan od odgovorne/ovlaštene osobe podnositelja zahtjeva. Predložak zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka dostupan je na hrvatskom i engleskom jeziku.
2. Obrazac prijave za davanje odobrenja Europske komisije podnosi se ispunjen na hrvatskom ili engleskom jeziku, posebno za svaki farmaceutski oblik i jačinu lijeka, potpisan od odgovorne/ovlaštene osobe podnositelja zahtjeva.
   Europski elektronički obrazac prijave (eng. electronic Application Forms/eAF) za davanje odobrenja dostupan je na eSubmisson/EU Electronic Application Forms.
   Uz obrazac prijave obavezno je priložiti priloge obrasca (navedene u dijelu Annexed documents/where appropriate), kako su primjenjivi na zahtjev i priloženu dokumentaciju o lijeku
   Dokaz o plaćenim troškovima postupka davanja odobrenja (eng. Proof of payment) prema Cjeniku usluga HALMED-a, koji je obavezan prilog obrascu.
3. Specifične nacionalne zahtjeve:
   
   • izjavu budućeg nositelja odobrenja koji nema sjedište u RH kojom imenuje svog predstavnika sa sjedištem u RH (lokalnog predstavnika) i podatke o lokalnom predstavniku (naziv, adresa i telefonski broj), ako je primjenjivo,
   • dokaz da budući nositelj odobrenja ima osobu odgovornu za farmakovigilanciju s prebivalištem u RH odobrenu od HALMED-a, odnosno dokaz o predanom zahtjevu HALMED-u za odobrenje odgovorne osobe za farmakovigilanciju s prebivalištem u RH

Zahtjev, dokumentacija o lijeku kao i svi ostali prilozi/dokumenti dostavljaju se elektronički, putem zajedničkog portala Europske unije za podnošenje zahtjeva (eng. Common European Submission Portal/CESP).

Tijek postupka odobravanja lijeka pri HALMED-u

Utvrđivanje urednosti zahtjeva

Nakon zaprimanja zahtjeva u HALMED-u, regulatorni stručnjaci u Odsjeku za validaciju zahtjeva administrativno, regulatorno i stručno pregledavaju zahtjev i dostavljenu dokumentaciju o lijeku te utvrđuju urednost zahtjeva u skladu s važećim propisima za lijekove.

Prilikom pregleda urednosti utvrđuje se sljedeće:

• prisutnost svih elemenata zahtjeva i cjelovitost priložene dokumentacije o lijeku
• prisutnost i valjanost pojedinih dokumenata/dijelova modula 1
• usklađenost dostavljene dokumentacije (u dijelovima modula 2, 4 i 5) s predloženom zakonskom osnovom za davanje odobrenja i, kada je primjenjivo sa specifičnim zahtjevima za pojedine grupe lijekova, prema nacionalnim i europskim propisima te relevantnim smjernicama za lijekove

Za sve utvrđene nedostatke, HALMED šalje podnositelju zahtjeva obavijest o nedostacima u zahtjevu u kojoj mu određuje rok za dopunu dokumentacije.

Nakon što se utvrdi da je zahtjev uredan HALMED o tome obavještava podnositelja zahtjeva, a zahtjev se prosljeđuje u odgovarajuću koordinaciju Odsjeka za regulatorne poslove (nacionalnu ili MRP/DCP koordinaciju), ovisno o vrsti postupka. Regulatorni stručnjaci pojedinih koordinacija prate i koordiniraju tijek rješavanja zahtjeva za davanje odobrenja od početka ocjene do završetka postupka.

Ocjena dokumentacije

Koordinatori uredne zahtjeve prosljeđuju na ocjenu dokumentacije. Ocjena dokumentacije o lijeku predstavlja stručni i kritički osvrt na dostavljene podatke u odnosu na važeće propise za lijekove u RH i EU te relevantne smjernice za lijekove (objavljene od EK, EMA-e, CMD(h), HALMED-a i druge), kao i na najnovija znanstvena i tehnološka dostignuća na području razvoja, proizvodnje, provjere kakvoće, ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti primjene lijekova.

Ocjenu dokumentacije o kakvoći djelatne(ih) tvari i gotovog lijeka provode ocjenitelji Odsjeka za ocjenu kakvoće lijekova.

Ocjenu nekliničke i kliničke dokumentacije provode ocjenitelji Odsjeka za ocjenu sigurnosti i djelotvornosti lijekova koji ocjenjuju dokumentaciju o nekliničkim ispitivanjima na životinjama, stanicama, tkivima i drugim modelima te kliničkim ispitivanjima na ljudima koja su provedena tijekom razvoja lijeka u svrhu dokaza sigurnosti primjene i djelotvornosti.

U ocjenu sigurnosti lijeka uključeni su i ocjenitelji Odsjeka za farmakovigilanciju i racionalnu farmakoterapiju koji ocjenjuju dokumentaciju o sigurnosti primjene lijeka (kao što je dokumentacija o nuspojavama lijeka, plan upravljanja rizicima i dr.).

Zaduženi ocjenitelj provodi stručno znanstvenu ocjenu dokumentacije o lijeku i izrađuje izvješće o ocjeni. Izvješće uključuje pregled sadržaja svake cjeline dokumentacije uz kritički osvrt na podatke bitne za donošenje mišljenja o omjeru koristi i rizika te mišljenje ocjenitelja o prihvatljivosti/neprihvatljivosti ocjenjivane dokumentacije. Također, ocjenitelj u izvješću navodi pitanja koja je potrebno uputiti podnositelju zahtjeva.

Pitanja podnositelju zahtjeva mogu biti veći nedostaci (eng. major objections) koji predstavljaju mogući ozbiljni rizik za javno zdravlje i/ili manji nedostaci (eng. other concerns) za koje su potrebna dodatna pojašnjenja.

Ako podnositelj zahtjeva ne odgovori na zadovoljavajući način na pitanja koja se odnose na mogući ozbiljan rizik za javno zdravlje, taj lijek se ne može odobriti.

Tijekom ocjene dokumentacije o lijeku moguće je od podnositelja zahtjeva zatražiti dostavljanje uzorka i dokumentacije za laboratorijsko ispitivanje lijeka u Odjelu službenog laboratorija za provjeru lijekova (OMCL) HALMED-a. Rezultati ispitivanja uzoraka lijeka tijekom postupka ocjene i eventualne primjedbe u vezi dobivenih rezultata i analitičkih postupaka su sastavni dio izvješća o ocjeni dokumentacije o kakvoći lijeka.

Svako izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku dodatno stručno i kritički pregledava ocjenitelj s relevantnim iskustvom u ocjeni dokumentacije o lijeku u HALMED-u u određenom području. U slučaju kada se mišljenje ocjenitelja zaduženog za pregled izvješća značajno razlikuje od mišljenja ocjenitelja koji je proveo ocjenu/izradio izvješće ili u slučaju izrazito složenih pitanja iz ocjene, ocjena se raspravlja na internim stručnim radnim grupama ocjenitelja kroz čiji rad se osigurava najviša razina stručne ekspertize u HALMED-u, konzistentnost ocjene i mišljenja te jednako tumačenje propisa i smjernica od strane svih ocjenitelja.

Kada su za ocjenu dokumentacije potrebna su dodatna specifična znanja, HALMED može u postupku ocjene dokumentacije koristiti usluge vanjskog stručnjaka usko specijaliziranog u određenom području i zatražiti mišljenje vanjskog stručnjaka o ocjeni dokumentacije.

Također, sastavni dio ocjene dokumentacije je i stručno regulatorni pregled sadržaja i formata prijedloga sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označivanja, u skladu s dostavljenom dokumentacijom o lijeku i važećim smjernicama.

Povjerenstvo za lijekove

Zaduženi ocjenitelj o završetku ocjene izvješćuje odgovarajuću koordinaciju Odsjeka za regulatorne poslove. Nakon što se završe ocjene svih dijelova dokumentacije, odgovarajuća koordinacija saziva sastanak svih ocjenitelja uključenih u ocjenu na kojem se multidisciplinarno raspravljaju mišljenja ocjenitelja i nakon toga se zahtjev za davanje odobrenja prosljeđuje na Povjerenstvo za lijekove HALMED-a (u nastavku: Povjerenstvo).

Povjerenstvo je stručno tijelo koje za svoj rad odgovara ravnatelju HALMED-a i daje ravnatelju prijedloge mišljenja za davanje ili uskraćivanje davanja, obnove i izmjene odobrenja (u slučajevima koje propisuju standardni operativni postupci HALMED-a). Rad Povjerenstva odvija se na sjednicama koje se održavaju svaki tjedan, a raspored sjednica možete naći ovdje.

Stalni saziv Povjerenstva čine stručnjaci zaposlenici HALMED-a, a prema potrebi sjednice se održavaju u proširenom sazivu na koje se, uz stalni saziv, pozivaju i vanjski stručnjaci u slučajevima kada je njihova specifična stručna ekspertiza potrebna za razmatranje i donošenje zaključka o ocjeni pojedinih zahtjeva. Vanjski stručnjaci uglavnom su liječnici specijalisti iz područja primjene lijekova, koji imaju specifična praktična znanja i iskustva u liječenju predmetnih indikacija koja doprinose kvaliteti ocjene.

Na sjednicama Povjerenstva definiraju se konačni zaključci i pitanja koje je potrebno postaviti podnositelju zahtjeva. O sjednicama Povjerenstva vode se zapisnici koji se prihvaćaju u roku od 2 dana nakon sjednice, a zapisnici bez podataka koji se smatraju poslovnom tajnom objavljuju se ovdje.

Zaključak o nedostacima

U slučaju kada dostavljeni podaci nisu dostatni za pozitivnu ocjenu kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti lijeka, nakon održane sjednice Povjerenstva i prihvaćanja zapisnika pojedina koordinacija, na temelju zaključaka Povjerenstva, šalje podnositelju zahtjeva zaključak o nedostacima u dokumentaciji o lijeku kojim se traži dopuna zahtjeva dodatnim podacima/dokumentacijom i/ili odgovarajućim obrazloženjem.

Završetak postupka

Nakon dostavljanja tražene dopune dokumentacije i njezine ocjene, postupak davanja odobrenja se završava na temelju provedene ocjene dokumentacije o lijeku, davanjem ili uskratom odobrenja za stavljanje u promet.

Ako se nakon ocjene dopune dokumentacije utvrdi donese mišljenje da je omjer koristi i rizika pozitivan, HALMED donosi rješenje o davanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Uz rješenje nositelju odobrenja HALMED dostavlja odobrene tekstove sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označivanja te se predmetni lijek može staviti u promet u RH.

HALMED može uz rješenje o davanju odobrenja od nositelja odobrenja zatražiti mjere koje je dužan provesti nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (eng. Follow-up measure/FUM ili Post-authorisation measures/PAM). Mjere nositelju odobrenja nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet ne mogu biti uvjet za stavljanje lijeka u promet, niti ispunjavanje tih mjera smije utjecati na omjer koristi i rizika od primjene lijeka. Mogu se tražiti samo oni podaci koji podnositelju zahtjeva nisu bili dostupni tijekom postupka davanja odobrenja, a nisu ključni za donošenje mišljenja o ocjeni kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti lijeka.

Ako se nakon ocjene dopune dokumentacije donese mišljenje da je omjer koristi i rizika nepovoljan i da je odobrenje za stavljanje lijeka u promet potrebno uskratiti, predmet se ponovo razmatra na sjednici Povjerenstva. Ukoliko Povjerenstvo potvrdi mišljenje o uskrati, HALMED daje rješenje o uskraćivanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet u kojem navodi razloge za uskratu.

Baza lijekova

Osnovni podaci o odobrenim lijekovima uključujući odobrene sažetke opisa svojstava lijeka i upute o lijeku te javna izvješća o ocjeni dokumentacija o lijekovima (objavljuju se za lijekove kojima su zahtjevi za davanje odobrenja podneseni nakon pristupanja Hrvatske u EU) dostupni su javnosti na internetskim stranicama HALMED-a u dijelu Baza lijekova.

Javno izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku je sažetak detaljnih izvješća o provedenoj ocjeni dokumentacije o lijeku koje pruža korisne i transparentne podatke prilagođene javnosti, a ne sadržava podatke koji se smatraju poslovnom tajnom.

Izmjene i obnova odobrenja

Nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, nositelj odobrenja dužan je tijekom životnog ciklusa lijeka HALMED-u prijavljivati sve izmjene u odobrenoj dokumentaciji o lijeku, informacijama o lijeku i uvjetima danog odobrenja, prema uputi HALMED-a Izmjene odobrenja.

Pet godina nakon davanja prvog odobrenja, omjer koristi i rizika odobrenog lijeka još jednom se procjenjuje u postupku obnove odobrenja. Zahtjev za obnovu odobrenja podnosi nositelj odobrenja prema uputi Obnova odobrenja. Ovisno o ishodu ove procjene, HALMED može odobrenje obnoviti na neograničeno vremensko razdoblje ili, zbog opravdanih razloga koji se odnose na farmakovigilanciju, zatražiti da se postupak obnove odobrenja ponovno provede nakon narednih pet godina.